复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌临床研究

对照，观察其临床疗效和不良反应，旨在探讨该方法的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 诊断及入选标准

①经病理学检查证实，或经CT、MRI、肿瘤标志物（CA199、CEA等）临床诊断的局部晚期胰腺癌患者[7]，且患者无法行手术切除或拒绝手术切除；②卡氏评分（KPS）≥80分；③胸、腹壁皮肤完好；④预计生存时间>3个月；⑤经医院伦理委员会批准，自愿参加临床试验并签署知情同意书者。

1.2 排除标准

①晚期病势危重者或生存时间<3个月者；②已知或怀疑对所用药物过敏者；③临床有明显心、肾功能损害者；④同期接受其他抗肿瘤治疗的患者；⑤禁食或反对应用中药注射剂者；⑥孕妇、哺乳期妇女、儿童、精神病患者。

1.3 一般资料

选择2007年3月-2011年10月郑州人民医院放疗科收治的局部进展期胰腺癌患者65例，采用随机数字表法将患者分为单纯伽玛刀治疗组（A组）32例和复方苦参注射液联合伽玛刀治疗组（B组）33例。年龄30～75岁，中位年龄56岁；男42例，女23例；KPS≥80分；胰头癌40例，胰体尾癌25例；伴有黄疸28例，腹部及腰背部疼痛45例，明显消瘦40例。2组患者基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.4 治疗方法

A组采用OUR-QGD型伽玛刀全身治疗系统行立体定向放射治疗。

主要步骤：①用真空垫制作体模；②在体模固定下按治疗体位平卧于立体定向体架上，螺旋CT 3～5 mm层间距连续扫描，扫描范围为自膈顶上5 cm至腰4椎体下缘，并读取定位标尺记数值，在患者体表与体模标记相应位置；③三维立体重建，勾画临床靶体积和计划靶体积，制定放射治疗计划及调整剂量分布，开始实施治疗。根据肿瘤位置、大小及患者的一般情况等，以50%～70%等剂量曲线包绕100%计划靶区。剂量分割：单次周边剂量为3～4.5 Gy，5次/周，治疗8～12次，总周边剂量36～50 Gy，多数患者为先隔日照射后每日连续治疗。危及器官受量：十二指肠在胰头癌者为30%左右，胰体尾癌者均<15%，脊髓受量5%～20%。

B组采用OUR-QGD型伽玛刀全身治疗系统行立体定向放射治疗，方法同A组。放疗开始予复方苦参注射液（山西振东药业有限公司生产，批号20070218， 5 mL/支），每次20 mL，加入250 mL生理盐水静脉滴注，滴速40～60滴/min，每日1次，连用3周。

1.5 观察项目

1.5.1 临床受益反应 依据1997年Burris等[8]制定的临床受益反应（CBR）标准，于治疗结束后第1个月开始对患者的疼痛强度（视觉模拟评分，10分制）、镇痛药物用量、体力状况、体质量进行综合评估。凡符合下列1项（持续4周以上）且无任一项恶化者定义为临床受益：①疼痛强度减轻≥50%；②镇痛药物用量减少≥50%；③体力状况KPS改善≥2分；④如疼痛程度及体力状况均稳定，则体质量增加≥7%。

1.5.2 不良反应及并发症 参照美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）急性放射性损伤分级标准[9]于治疗结束后第1个月开始对不良反应及并发症分级。并发症包括胰漏、皮肤灼伤、脏器穿孔及放射性肠炎。

1.5.3 随访 治疗结束后1、3、6、9、12个月及随后1、2、3年内每隔半年复查1次，包括生存情况及症状、体征、血象、肝功能、腹部CT/MRI及CA199、CEA等[7]。

1.6 疗效标准

参照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）1.1版[10]，于治疗结束后第1个月评价临床疗效。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结的短轴值均<10 mm，至少维持4周；部分缓解（PR）：基线病灶直径总和减小≥30%；稳定（SD）：基线病灶直径总和减小但未达到PR水平或增大但未达到进展（PD）水平；PD：基线病灶直径总和增加≥20%，且绝对值增加≥5 mm，或出现新病灶。客观有效率（%）=（CR+PR）÷总例数×100%，临床受益率（%）=（CR+PR+SD）÷总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。2组间样本客观有效率、临床受益率及并发症发生率等采用χ2检验，生存率比较采用Breslow检验法。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

客观有效率A、B组分别为37.50%、63.64%，差异有统计学意义（P=0.035）。临床受益率A、B组分别为53.13%、84.85%，差异有统计学意义（P=0.006），见表2。临床受益比较，在疼痛强度减轻、镇痛药物用量减少、体质量增加方面2组差异有统计学意义，见表3。2组均未出现严重并发症。

2.2 患者生存时间及生存曲线

平均生存时间A、B组分别为16.37、22.28个月，中位生存期A、B组分别为11.00、23.00个月。Breslow检验显示，2组差异有统计学意义（χ2=5.646，P=0.017），见表4、图1。

3 讨论

美国肿瘤学会资料显示，胰腺癌发病率与病死率几乎相当，发病率位居恶性肿瘤第10位，病死率在女性为第5位，男性为第4位，5年生存率仅为4%[11]。胰腺癌位置深在，周围肠道对射线耐受性差，常规外照射剂量受到限制，达不到肿瘤根治性放疗目的，使肿瘤局部控制率低、复发率高。随着放疗技术发展，一种利用立体定向等中心技术将大剂量高能γ-射线精确地一次或分次照射到设定靶区上的立体定向放疗（SRT）技术已安全有效用于消化系肿瘤临床治疗[12]。而体部伽玛刀就是SRT技术的一种，可用于体部任何部位的肿瘤治疗。与常规放疗相比，伽玛刀采用多角度、多射野等方式大幅度提高了肿瘤靶区剂量，而周边正常肠道组织剂量增加较少，既减轻了正常小肠组织的损伤，又提高了肿瘤的局部控制率。

胰腺癌具有恶性程度高、发展快、病期短、预后极差的特点，患者生活质量较差。大量临床实践表明，中药在缓解疼痛方面有独特的疗效，与西医结合治疗恶性肿瘤效果显著，具有一定的协同增效和缓解癌痛作用。复方苦参注射液主要用于中晚期恶性肿瘤患者的治疗，特别在癌痛缓解方面疗效独特。其主要有效成分为多种生物碱（苦参碱）和黄酮类化合物，为细胞周期非特异细胞毒药物。研究表明，复方苦参注射液对肿瘤细胞有直接的杀伤作用，并能诱导肿瘤细胞分化及促进肿瘤细胞凋亡，具有抗肿瘤浸润和远处转移的作用，同时可以抑制肿瘤新生血管的生成，提高放疗疗效，减轻放疗毒副反应，增强患者机体免疫功能，并且在止痛、提高生活质量方面疗效显著，对人体正常组织细胞无损伤作用，在恶性肿瘤治疗中取得了较为满意的效果[13]。因此，复方苦参注射液联合伽玛刀可能具有协同增效作用。本研究结果显示，复方苦参注射液联合伽玛刀治疗的临床受益率为84.85%，高于张氏等[14]报道的伽玛刀治疗胰腺癌受益率67.60%，且在平均生存时间和中位生存期方面组间也有明显差异，表明二者联合治疗能有效治疗局部晚期胰腺癌。同时，本研究在临床受益反应具体指标比较中，联合治疗与单纯伽玛刀治疗比较，在疼痛强度减轻、镇痛药物用量减少、体质量增加方面有明显差异，联合治疗的患者受益率高，这可能与复方苦参注射液的抗肿瘤作用及免疫调节功能有关。有研究表明，复方苦参注射液中苦参类生物碱具有较强的抗肿瘤活性，能够诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，具有促肿瘤细胞凋亡的作用，可显著提高机体细胞免疫功能，是良好的免疫调节剂[15-17]。因此，复方苦参注射液联合伽玛刀治疗局部晚期胰腺癌，能显著改善患者的生活质量、缓解疼痛。

综上所述，复方苦参注射液联合伽玛刀不仅能有效治疗局部晚期胰腺癌，而且在癌痛缓解方面有独特疗效，且未出现胰漏、皮肤灼伤、脏器穿孔及放射性肠炎等严重并发症，提示该联合方案能安全、有效治疗局部晚期胰腺癌，是中西医联合治疗的一种可行方案，其治疗机制有待进一步探索。

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（收稿日期：2014-12-05）

（修回日期：2014-12-26；编辑：陈静）

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