摘 要 靶向治疗旨在根据患者自身的病理生理学特征选择治疗药物。尽管针对系统性硬化症的靶向治疗仍处于初步阶段，但靶向治疗的进展对我们更深入理解、研究系统性硬化症的发病机制有重要意义。本文总结了已开展的系统性硬化症靶向治疗药物的现状，并对已获得或较有可能获得阳性结果的药物利妥昔单抗、fresolimumab、托珠单抗、利奥西呱、尼达尼布等做一综述。
关键词 系统性硬化症 靶向治疗 利妥昔单抗 托珠单抗 尼达尼布
中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0067-03
Advances in the targeted therapy of systemic sclerosis
LIU Lei1，2*， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2
（1. Department of Rheumatism， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Targeted therapies is intended to select a therapeutic drug based on the pathophysiological characteristics of patient. Although targeted therapy for systemic sclerosis （SSc） has not yet reached the level of patient specific treatments， recent developments in the understanding of the global pathophysiology of the disease have led to new treatments based on the cells and pathways that have been shown to be involved in the disease pathogenesis. This review introduces clinical trials of the promising targeted therapies such as rituximab， fresolimumab， tocilizumab， soluble guanylate cyclase， riociguat and nintedanib.
KEY WORDS systemic sclerosis， targeted therapy， rituximab， tocilizumab， nintedanib
系统性硬化症是一种以皮肤增厚、纤维化为主要特征的，多系统累及的自身免疫病，最常累及肺、消化道及心脏。系统性硬化症常好发于年轻女性，尽管目前对该病的认识不断深入，治疗手段增多，但仍有较高的致残、致死率，发病率约为（30～443）例/100万人[1- 2]。
系统性硬化症发病率较低，且具有较高的异质性，因此往往难以进行高质量的随机对照临床研究。现有的临床研究结果，特别是一些早期的研究，结果也不尽如人意。目前已知的临床研究验证失败的药物包括：酮舍林（ketanserin）、5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil）、酮替芬（ketotifen）、γ-干扰素（interferon-γ）、α-干扰素（interferon-α）、青霉胺（penicillamine）、松弛素（relaxin）、甲氨蝶呤（methotrexate）、口服胶原（oral collagen）、伊马替尼（imatinib）、丙种球蛋白（IVIG）、马西替坦（macitentan）以及波生坦（bosentan）。可喜的是，最近针对他汀类（statins）[3]、环磷酰胺（cyclophosphamide）[4]和自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）[5- 6]的临床研究获得了一些令人振奋的阳性结果。
人们一直期待在系统性硬化症研究中产生可比拟肿瘤靶向治疗效果的药物。就如在黑色素瘤的治疗中，针对BRAF基因突变的药物Cobimetinib和Vemurafenib取得了很好的效果[7]；而针对非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突变的药物也取得良好的疗效[8]。
目前在ClinicalTrials. gov网站注册的关于系统性硬化症的临床研究有316项，其中包括一些新型的生物制剂和小分子激酶抑制剂，例如阿巴西普（abatacept），利妥昔单抗（rituximab），达沙替尼（dasatinib），法舒地尔（fasudil），尼达尼布（nintedanib）、fresolimumab和抗TGF（anti- transforming growth factor （TGF） antibody），托珠单抗（tocilizumab）的一项Ⅲ期临床试验也在进行中。其中部分临床试验是基于目前已知的一些系统性硬化症的病理生理学异常设计的。本文对已获得或较有希望获得阳性结果的靶向药物做一介绍。
1 利妥昔单抗
开展利妥昔单抗临床试验的理论依据最早来自于2003年的一项研究，Whitfield等[9]发现系统性硬化症患者特征性的皮肤基因表达与B细胞活化明显相关，据此开展了两项针对这一抗CD20单克隆抗体的临床研究。目前第一项包含15名系统性硬化症（弥漫型）患者的临床研究结果已经发表[9]：用药6月后的改良Rodnan评分（MRSS）并未较基线有明显改善；肺功能等其他关于主要受累脏器的指标无明显变化。在试验初期皮肤有中等程度B细胞浸润的患者，多数在6个月后的再次皮肤活检中发现B细胞已被完全清除。另一项研究包含了14例系统性硬化症患者[10]，其中8例被随机分配至利妥昔单抗治疗组，接受了0、24周两轮的利妥昔单抗治疗，另外6例患者（对照组）则接受了传统的标准治疗。利妥昔单抗治疗组的患者在6个月后用力肺活量（forced vital capacity，FVC）较对照组明显提高，皮肤硬度（MRSS评分）也较对照组明显改善。利妥昔单抗不仅清除了循环中的B细胞，也清除了皮膚浸润的B细胞。同时在利妥昔单抗治疗组的患者中还发现其真皮层胶原在治疗后明显减少，而在对照组中并未出现这一现象。EUSTAR研究组也发表了一项关于利妥昔单抗治疗系统性硬化症患者皮肤及肺受累的观察性研究，结果表明利妥昔单抗有较好的治疗效果[11]。
2 FRESOLIMUMAB
TGF-β是明確的通过促进胶原合成、分泌和交联等从而介导纤维化的重要分子，也可促进其他基质分子的分泌，包括纤连蛋白和血小板反应蛋白[12]。而系统性硬化症正是以皮肤及内脏器官纤维化为主要特征的一类疾病，因此，抗TGF-β治疗一直收到研究者的关注。然而，CAT- 192（可中和TGF-β1的人类抗体）的第一项临床研究已宣告失败[13]。目前，一种新型的抗TGF-β抗体Fresolimumab正在研究中[14]，Fresolimumab为人IgG4κ链的单克隆抗体，能够中和哺乳动物TGF-β的所有亚型。在对系统性硬化症患者前臂中段的皮肤活检研究中发现四个基因与具有药效学的生物标记物有关[14]。其中2个基因构成了由TGF-β调控的血小板反应蛋白1（thrombospondin- 1，THBS1）和软骨寡聚物蛋白（cartilage oligomeric protein，COMP）。这项开放性的研究发现经Fresolimumab治疗后，患者的THBS1和COMP基因表达水平（mRNA）显著降低。系统性硬化症患者皮肤THBS1和COMP基因表达水平较健康对照明显升高，且THBS1和COMP表达与MRSS变化明显相关。
3 托珠单抗
白介素-6（interleukin- 6，IL- 6）抑制剂也是一种很有前景的靶向治疗药物。目前已有许多支持IL- 6参与系统性硬化症发病的证据：系统性硬化症患者皮肤成纤维细胞IL- 6的表达量及血液中IL- 6水平均较健康人明显升高，且这一现象在疾病早期即可被发现[15]；IL- 6水平升高与系统性硬化症死亡率升高、更严重的皮肤受累以及肺功能的进行性下降均呈正相关[16]。抑制IL- 6可减少SSc患者成纤维细胞产生原骨胶原-1，在博来霉素诱导的皮肤硬化动物模型中，抑制IL- 6也可抑制皮肤成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[17]。系统性硬化症患者C反应蛋白（C- reactive protein，CRP）水平升高，间接证明了IL- 6在发病中的作用，弥漫型系统性硬化症患者的CRP水平高于局限型系统性硬化症[18]。
基于上述发现，已开展一项托珠单抗治疗早期系统性硬化症（弥漫型）的Ⅱ期临床研究[19]。研究的主要观察指标为MRSS，经过24周的治疗，治疗组MRSS较对照组降低2. 70分，但统计学差异并不显著。经48周的观察，治疗组患者出现用力肺活量占预计值百分比降低的比例明显少于对照组，托珠单抗可特异性下调皮肤髓系相关基因的表达，并降低循环中与纤维化和系统性硬化症相关间质性肺病进展有关的趋化因子CCL18水平。
4 利奥西呱（RIOCIGUAT）
可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）通过结合一氧化氮（nitric oxide，NO）催化环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的生成。一旦自sGC释放，cGMP即可作为第二信使激活下游的信号分子，包括cGMP调控的离子通道、蛋白激酶及磷酸二酯酶等。通过这些效应分子，cGMP发挥一系列的生理学作用，包括细胞生长和增殖、血管重塑、免疫应答以及神经传导。利奥西呱通过稳定NO- sGC复合体增强sGC对内源性NO的敏感性，也可以不通过NO途径直接激活sGC，从而升高cGMP水平[20- 21]。大型的临床随机对照研究已证实利奥西呱对包括系统性硬化症在内各种原因引起的肺动脉高压有效。
sGC本身也可能参与系统性硬化症的发病。sGC激动剂可抑制TGF-β诱导的皮肤成纤维细胞胞外基质蛋白释放，也可减弱博来霉素诱导的系统性硬化症动物模型的皮肤纤维化[22- 23]。继被证实对系统性硬化症相关肺动脉高压有效后[24]，利奥西呱对改善皮肤硬化的临床研究也在进行中。
5 尼达尼布（NINTEDANIB）
尼达尼布是新型的，吲哚酮来源的小分子络氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于多种络氨酸激酶。络氨酸激酶广泛参与血管重塑和纤维的病理生理过程[25- 27]。尼达尼布可抑制多种成纤维细胞活化的多个中心分子，包括：PDFGR-α、PDFGR-β、FGFR- 1、FGFR- 2， FGFR- 3、VEGFR- 1、VEGFR- 2、EGFR- 3和Src。
尼达尼布可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以及皮肤成纤维细胞分泌胶原。在动物试验中，尼达尼布无论从预防用药还是治疗的角度，都表现了良好的抗纤维化作用[27]。据此，目前尼达尼布治疗系统性硬化症相关肺纤维化的大型随机对照临床试验正在进行中。
尽管目前的基础研究已经发现了系统性硬化症治疗的许多靶点，并且不少相关的临床试验也在进行，但与靶向治疗研究最领先的肿瘤领域相比，系统性硬化症甚至是整个自身免疫病的靶向治疗研究都显落后。随着精准医疗在自身免疫病领域研究的深入，相信对患者个体特定基因、信号转导通路或细胞的研究，将更有助于发现和验证靶向药物的疗效，为我们战胜系统性硬化症这一难题提供新的解决方案。
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